ศาสตราจารย์ ดร.เกรียงศักดิ์ เจริญวงศ์ศักดิ์ เคยเป็นสมาชิกพรรคประชาธิปัตย์ ยาวนานถึง 27 ปี เข้าสู่วงการเมืองครั้งแรกในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในประเทศไทย พ.ศ. 2548 โดยเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 25 สังกัดพรรคประชาธิปัตย์[2]

ต่อมาในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2550 ศาสตราจารย์ ดร.เกรียงศักดิ์ได้ลาออกจากพรรคประชาธิปัตย์โดยให้เหตุผลเนื่องจากไม่ได้รับความเป็นธรรมในการพิจารณาส่งผู้สมัคร ส.ส. ลงเลือกตั้ง[3] และยืนยันไม่ลงสมัครรับเลือกตั้ง สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในประเทศไทย พ.ศ. 2550 กระทั่งได้มีโอกาสลงสมัครในการเลือกตั้งผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร พ.ศ. 2551 ซึ่งพรรคประชาธิปัตย์ส่ง อภิรักษ์ โกษะโยธิน ลงสมัครในนามพรรคฯ โดยศาสตราจารย์ ดร.เกรียงศักดิ์ได้เบอร์ 2 มีสโลแกนการหาเสียงว่า "ดร.แดนทำได้" หรือ "Dr. Dan Can Do"[4] ได้รับคะแนน 260,051 คะแนน เป็นลำดับที่ 4[5]